創新藥的焦慮時刻：3成初創藥企股價破發、近百個臨床項目圍剿熱門靶點

每經記者｜金喆  陳星    每經編輯｜張海妮    

“你們現在投資PD-1還沒上市的，會擔心這些投資能不能有合理的回報嗎？”3月26日，信達生物董事長俞德超在2021紅杉全球醫療健康產業峰會分享時，看到國內還有幾十個與抗癌廣譜藥PD-1有關的臨床研究，忍不住向臺下的投資人發出“靈魂”拷問。 

有目共睹，PD-1的競爭已經相當激烈，4個國產PD-1上市不到3年已平均降價80%，而且競爭會越來越激烈，目前國內市場有8個PD-1/L1獲批，還有20多個企業的80多個臨床在研，而這只是國創新藥賽道擁擠的冰山一角。

《每日經濟新聞》記者統計發現，部分熱門靶點的臨床項目數量超過100個。因為競爭過于激烈，部分研發進度不達預期、產品前景生變的創新藥企業，也在上市后被資本拋棄。在港交所與科創板上市的43家公司（同時在兩地上市的公司只算一家）里，已有16家股價破發，占比超過3成。

俞德超說，高水平重復是國內創新藥當下的嚴峻問題，這是每一個人都要思考的問題。

市場現狀：年度“銷冠”PD-1也焦慮

俞德超提供的數據顯示，2018年~2020年，中國PD(x)-1市場增速為246%，2020年市場規模超過15億美元，為全球的1/20，預計峰值可能不到80億美元。

恒瑞醫藥去年銷售收入份額最大，年銷售30.69萬瓶，業內估計恒瑞PD-1去年收入可能在40億元上下，與其他3個國產PD-1收入之和相當。

但市場并沒因此欣喜，此前業內普遍對抗癌廣譜藥PD-1的市場規模有著美好設想，甚至有人在第一款產品上市時高喊千億規模，但兩年后，等來的卻是縮水50%。

“我們做過對PD-1市場的評估，但顯然趕不上政策（變化）。”深圳森瑞投資管理有限公司研究總監何山對《每日經濟新聞》記者表示，以前模型測算國內PD-1市場有500億規模，現在估計腰斬，以后會更小。

西南證券杜向陽團隊認為，以PD-1的完整年度年用藥金額（醫保談判后為6萬元）計算，國內PD-1總市場空間為305億元；如果PD-1的價格下降到完整年度3萬元，則相應滲透率有望提升，預計市場規模可能會收縮到236億元。

雖然毛利率曾經接近90%，但現在國產PD-1已經開始進入“微利時代”。俞德超指出，醫保談判和控費政策導致中國PD(x)-1價格不到全球水平的1/20，大大降低藥企研發的投資回報率。另外，國內研發的同質化競爭也增加了創新藥的開發和銷售壓力。除了已經上市的產品，現在國內批準的PD-1臨床項目已經有80多個。

據杜向陽團隊預計，未來2年~3年，全球上市PD-1產品將可能超過20個，國內上市的PD-1產品將達到15個，市場競爭日趨激烈。

何山指出，現在PD-1對藥企只是“門票”，能幫助其他腫瘤藥進入科室，價格競爭下腫瘤管線多的藥企還好，必須咬牙做，但本身腫瘤科資源不多的就會越做越虧。而大藥企選擇開發PD-1管線，主要還是希望把“門票”掌握在自己手中。 

俞德超提到，2020年中國癌癥新發病例數約為457萬例，是全球癌癥患者最多的國家（占比23.7%），未滿足臨床需求很大。現在面臨行業同質化競爭和醫保控費的雙重挑戰，還是要聚焦于真創新，并給真正做創新藥的企業合理的回報。

實際上，過去半年已經有企業“撤退”。2020年底以來，默沙東、百時美施貴寶、阿斯利康和羅氏均爆出在國外撤銷PD-1/L1產品適應癥的消息。其中，K藥和O藥都撤銷了小細胞肺癌的適應癥，羅氏的T藥撤銷了尿路上皮癌適應癥。今年3月，百奧泰宣布終止了BAT1306（PD-1）的開發。

還有些企業，選擇以合作的方式在PD-1賽道上進行突圍。今年4月，阿斯利康獲得君實生物“特瑞普利單抗”在中國大陸非核心市場的推廣權及尿路上皮癌適應癥的全國獨家推廣權。

阿斯利康全球執行副總裁王磊在接受《每日經濟新聞》記者采訪時表示，阿斯利康負責的“特瑞普利單抗”市場主要是中國的四五線及以下縣域市場。選擇與君實合作，是因為自身的“英飛凡（度伐利尤單抗注射液）”的適應癥還較少，聯合君實的獲批適應癥有望加強在臨床上的競爭力。

但PD-1的白熱化競爭還沒有到頭。GBI Health藥監數據顯示，除獲批的8個PD-1/L1，臨床審批已通過的PD-1有48個企業，涉及受理號361條。其中進口企業有10家，國產企業有38家。

研發之路：仿創扎堆，“自主創新不等于自己創新”

為什么自帶“創新藥”屬性的藥企都要開發PD-1？一方面與中國藥物生態環境有很大關系。2010年以前，中國新藥可及性低，更難進入醫保目錄，患者經濟負擔大，所以先進藥物的滲透率遠低于全球平均水平。

進入2010年后，一大批具備海外留學和跨國藥企工作背景的人才回流創業，他們清楚中國新藥上市和可及性與發達國家的差距，所以傾向于選國外尚未上市，但已經處于二、三期臨床階段的創新藥，嘗試同類靶點產品研發。這類研發項目被稱為快速跟隨（fast follow）仿創，藥物研發風險較首創更低，還有更多經驗可以借鑒。 

另一方面，PD-1可能會成為腫瘤治療的基石藥物。百奧泰總經理李勝峰近日對外表示，不久的將來PD-1或會成為基礎性用藥，未來談起PD-1或許就像討論抗生素一樣稀松平常。 

但國內自主研發的創新藥還處于“補缺”、“跟隨”狀態。《每日經濟新聞》記者統計發現，2018年~2020年，國內共批準33個1類新藥上市，包含PD-1、恩沙替尼、奧美替尼、氟馬替尼等重磅創新藥品，但絕大多數還是快速仿創。比如，恒瑞醫藥新藥“甲苯磺酸瑞馬唑侖”是在老藥“瑞馬唑侖”基礎上開發出的甲苯磺酸鹽類化合物，“瑞馬唑侖”原研藥為英國的CeNeS；豪森藥業獲批的“甲磺酸氟馬替尼”是第二代TKI抑制劑藥物，結構上被認為是升級版的“格列衛”。 

另有數據顯示，全球前十大創新藥熱門靶點的集中度為13.08%，國內達到29.28%，最擁擠的靶點VEGFR/VEGF、EGFR、PD-1/PD-L1等靶點的在研項目，中國的研發數量分別為98個、89個和69個，在全球同靶點中占比均超過50%。 

繁華背后，中金資本運營有限公司總裁單俊葆喊出：“自主創新不等于自己創新。”俞德超也強調，高水平重復是一個非常嚴峻的問題，每個人都要思考接下來國內創新藥要怎么走。兩年前，信達生物做了一個比較大的決定，今后發展基于“創新+全球化”兩方面，開發具有全球first-in-class潛力的藥物，在全球市場開發和商業化信達的藥物。

科越醫藥首席業務官何奇志在談到藥企扎堆仿創現象時也談到，應該注意到fast follow的現象，但不應該擔心它，“企業扎堆fast follow跟我們這個行業還處在比較早期，不是特別成熟有關。我們的人才、資本都還處于早期，企業不敢冒太大風險，因為一旦風險太高就怕自己出局了”。 

何奇志進一步表示，fast follow就像是較低的好摘的“果子”，走在前面的先發現的人把“果子”摘下來了，后面的人還想去摘，卻發現果子已經沒有了，這就會讓投資人、企業面臨一些風險與問題，所以大家還是要往差異化的方向去走，但這就要做好“打大仗”的準備。 

Fast follow成藥性高，扎堆上市意味著患者能以更低的價格接觸到更多用藥選擇。但對于藥企而言，或將在更短時間內面臨大量同質化產品搶奪存量市場的局面，進一步導致“價格戰”避無可避。 

百濟神州總裁吳曉濱近日公開表示，他覺得可能還是生產同類藥品的企業太多，三家很良性、五家也很良性，幾十家就開始拼搏了，這可能會打破很多規矩。 

《每日經濟新聞》記者研究發現，在上市產品普遍不超過5個的當下，如果主打產品不屬于first-in-class，處境就會相對尷尬，既要面對原研產品降價，還要面臨國產同質化競爭，如果商業化能力不足，利潤甚至無法覆蓋巨額的研發支出。 

此前在跨國藥企任要職多年的吳曉濱認為，商業化能力對創新藥企來說非常重要，恒瑞是我國從傳統企業轉變成創新企業最成功的案例。恒瑞不需要證明它的商業化能力，要證明它的創新能力。而biotech公司恰恰相反，能不能走好商業化之路？能不能做好制造？這是非常重要的大考。 

高特佳投資集團執行合伙人王海蛟公開談到，同類抗癌藥的同一個靶點藥，第一個上市的產品能夠占到銷售收入的40%~50%，第二個只能拿到銷售額的20%~30%，第三個可能只能拿到第二名的一半，第4名、第5名就基本上不具有投資價值了。此外，即便新上市能夠提供較大的先發優勢，然而，小公司在營銷上會處于相對弱勢。 

商業化能力恰好是很多初創藥企的短板。再鼎醫藥創始人、董事長杜瑩出席2021紅杉全球醫療健康產業峰會時坦言，傳統的醫藥公司銷售能力很強，銷售可以鋪到四線五線城市，在國內也有這些經驗。而像再鼎醫藥這類公司就并不懂怎么賣藥，“我們只是搞研發的”。 

據《每日經濟新聞》記者統計，信達生物、百濟神州的銷售團隊規模均在千人以上，君實生物為912人左右，百奧泰260人，而恒瑞醫藥腫瘤線銷售人員超過6000名，PD-1專職銷售人員接近2000人。還有一些尚無產品上市的biotech，甚至沒有組建銷售團隊。

股價表現：3成未盈利創新藥企業破發

過去5年，國內生物醫藥如沐春風。俞德超也在2021紅杉全球醫療健康產業峰會上感慨，過去5年是中國醫藥創新研發最好的5年，每年新藥審批數量已經接近FDA的速度，進入美國、歐洲臨床研究的數量也在過去5年翻了10倍。 

藥是醫生的武器，病人的希望，也是投資人眼里的富礦。特別是港股18A及科創板新規實施后，兩地對上市企業盈利數據沒有明確要求，對于大量尚未實現盈利的創新藥企業而言，資本市場是融資的優先選項。據《每日經濟新聞》記者統計，截至4月27日，共有26家創新藥企業在港交所上市、17家在科創板上市。 

因為研發投入大，初創藥企普遍虧損，在上市前基本經過4輪以上融資。但作為公眾公司登陸資本市場后，這些公司就要面對市場投資者的抉擇。顯然，有些公司已經不像上市前那樣受資本青睞，有16家股價破發，其中港交所12家、科創板4家。

而去年上市的12家企業，也有不少出現過破發的情況。其中，和鉑醫藥和藥明巨諾IPO當天破發；加科思和德琪醫藥在上市3天后破發；開拓藥業、嘉和生物、永泰生物也在上市后的短短時間內跌破發行價。

作為適用于18A規定的生物醫藥企業，歌禮制藥-B的發行價定于14港元/股，而截至4月27日收盤時，歌禮制藥只有2.87港元/股，縮水80%，可謂被按在地上摩擦，在所有非盈利生物醫藥企業里跌幅最大。

《每日經濟新聞》記者了解到，如此不受市場待見與歌禮制藥基本面發生變化有很大關系，據其公布的2020年全年業績，歌禮制藥實現營收3500萬元，同比下降79.8%。歌禮制藥營收主要來自丙肝治療藥物“戈諾衛”，由于新療法的出現，“戈諾衛”逐漸失去競爭力，導致公司營收大幅下降。 

有企業則是因為創新成色不足，讓投資者失去興趣。 

百奧泰就是其一。2019年10月，百奧泰首個產品阿達木單抗生物類似藥“格樂立”獲批，但原研藥“修美樂”降價83%進入國家醫保目錄，“格樂立”定價只比“修美樂”低10%，而且還要同時與信達生物、海正藥業、復宏漢霖的生物類似藥競爭。

三生國健主打產品“益賽普”是國內風濕病領域首個上市的腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑，但仍在創新藥和生物類似藥市場面臨多方面的競爭。截至2020年底，國內獲批上市的TNF-α抑制劑藥物已經超過10個，且在研產品競爭也較為激烈。

另外，作為港交所18A第一股，歌禮制藥的丙肝藥“達諾瑞韋”的數據并不遜于進口產品，但產品剛剛上市就面臨吉利德、默沙東、艾伯維等外資“圍剿”。2019年底在醫保談判上的鎩羽而歸成為“壓倒”歌禮的一根稻草。此后連續兩年的銷售額都不甚理想，雖然手握大筆現金，但奈何后續研發頗為乏力。

嘉和生物雖然在研管線中不乏PD-1、TNF-a、VEGF、CD20等熱門靶點，但根據其目前產品進展，基本上很難在上市速度上成為國產前三，失去市場先機的同時也會面臨更激烈的價格戰，甚至是生物藥集采。

還有些公司則面臨主打產品專利即將到期的危機。作為前沿生物的核心產品，艾可寧是中國首個治療艾滋病的原創新藥、全球首個長效HIV融合抑制劑，但艾可寧能否在2023年核心專利到期前獲得新專利的保護，存在不確定性。一旦得不到新專利的保護，市場將不可避免地出現仿制藥。

而在2020年上市的公司里，未破發的分別為歐康維視、康方生物、諾誠健華、榮昌生物和云頂新耀。除康方生物外，其他4家企業均有核心產品處于上市/NDA（申請新藥上市）階段。

多位醫藥投資人士表示，機構對未盈利公司的估值，主要基于在研產品線的潛力以及對未來的預期，一旦在研項目遇到困難或者失敗，往往會引起股價的大幅波動，給投資者帶來負面影響。另外，研發進度緩慢、沒有競爭優勢，也會被資本所拋棄。

醫藥上市企業、尤其是創新藥企業的股價表現，與企業的研發成色息息相關。相關數據顯示，以數量計，創新藥第一梯隊有5家企業，分別是恒瑞醫藥、中國生物制藥、東陽光藥、石藥集團和復星醫藥，這5家企業均有10個以上創新藥；第二梯隊包括信達生物、科倫藥業、君實生物、貝達藥業等18家企業，均有5個以上創新藥。第一和第二梯隊企業分別擁有100個和107個創新藥，合計占到創新藥總數的34%。 

有市場人士表示，隨著市場的成熟，創新藥企業一定會出現兩極分化：有創新能力、研發能力、產品過硬的企業會受到投資人追捧，股價持續上漲；反之，無創新、研發能力落后、沒有特色的企業可能會出現發行失敗、破發、交易量（市值）低迷的情況，甚至退市。

企業選擇：或布局創新性靶點，也有斷臂求生的 

行業龍頭高呼過度競爭，上市公司股價接連破發，創新藥不香了嗎？《每日經濟新聞》記者深入研究發現，雖然生物醫藥行業景氣度高，初創型公司能快速獲得資本“輸血”和上市，但市場評判公司的標準沒有變，還是看在研產品線的進展，在大部分企業扎堆到同一研發項目后，就是比誰更快、有效率更高。

“如果不在第一梯隊，就算是熱門產品，也等于失去了搶占市場的機會，還可能上市后面臨集采，或者價格戰，這些初創企業的商業化能力幾乎是空白，面臨的挑戰不小。”一位長期關注醫藥行業的專業投資人士對記者表示，很多破發的生物醫藥公司都是這種情況。 

在4月22日召開的一場會議上，百濟神州全球總裁吳曉濱在會議上公開表示，我國的醫藥創新大部分還集中在迭代階段，first-in-class還比較少。

會后，阿斯利康全球執行副總裁王磊也表示，first-in-class是基礎科學的突破，只有基礎科學做好了，才有資格去做first-in-class。“first-in-class有偶然性，既要有運氣又要有基礎科學的積累。現在大部分的創新醫藥企業其實更適合做迭代創新，我覺得做迭代創新也不應該覺得羞恥，因為很多產業都是靠做迭代創新起來的。”王磊稱。

王磊強調，做迭代創新關鍵得沉得住氣，一年一年忍受投入資金、人力，忍受痛苦和挫折，創新可能從迭代中演化出來了。

值得注意的是，越來越多“中國制造”出現在全球創新藥圈層。2018年以前，中國創新藥每年license-out的交易量幾乎不超過5個，而自2018年起，這一數字開始攀升。到2020年，據不完全統計，中國創新藥license-out的數量已經翻了兩番，達到24個。其中，天境生物與艾伯維高達30億美元的交易合作，便刷新了中國創新藥license-out的交易紀錄，成為新藥BD領域當之無愧的重磅。

俞德超也表示，中國創新的標準應該是全球化創新的標準，中國新藥面向的市場應該是全球化的市場。

“近幾年醫療行業發展迅速，有點像2001年時的PC互聯網和2010年的移動互聯網，但也還有很長的路要走。”在2021紅杉全球醫療健康產業峰會上，紅杉資本全球執行合伙人、紅杉資本中國基金創始及執行合伙人沈南鵬說，盡量不要成為一家仿創公司，而是要成為一家“first-in-class”企業。這是他在優秀的TMT和醫療領域創業者身上看到的共同品質。這些創業者往往也非常有韌性，他們都著眼于創造百年企業，而他們也是能夠笑到最后的人。 

沈南鵬表示，在過去的一到兩年里，人工智能在新藥開發領域里出現了多個平臺型的突破。“我們看到一個交叉點正在興旺地發展，就是IT和BT，其融合速度超過歷史上任何時刻。從我們一直比較關注的網上醫療服務，再到AI在診斷、治療全流程服務中的應用，在新藥開發中的應用，這些都構成了整個醫療行業新的革命。”

記者手記丨創新藥市場仍在“等風來”

如果將仿創藥比作低處的“果子”，因為其易得——成本低、風險小，樹下的人自然都渴望摘到這些“果子”。但有人造梯、有人織網，速度有快有慢，當前面的人將“果子”摘了，后面想摘的就發現沒有了，而已經花在路上的時間、金錢，就是后來者要付出的代價。

這就是多位創新藥企人士所擔心的，仿創藥研發扎堆后暴露在藥企和投資人面前的問題。

PD-1的案例只是我國創新藥現狀的一個縮影，從“香餑餑”變成打價格戰的紅海，市場的變化遠比研發一款新藥來得快。投資人開始擔心有沒有合理回報，廠家們也在擔心以“十年時間、十億投資”換來的新藥最后能分得多大的“蛋糕”。 

但對企業而言，做fast-follow還是first-in-class是硬幣的兩面。First-in-class這一面是哥倫布航海式的探險，可能尋獲新大陸，但也有可能葬身深海。

或許，國內的創新藥市場還在等待成熟，等待基礎科學的進步、資本真正支持自主創新，還有創新藥企們有更大的勇氣和更雄厚的底氣去征服沒有人登頂過的高山。

記者：金喆 陳星 

編輯：張海妮

視覺：劉青彥

排版：張海妮 牟璇